世界首例人造单染色体真核细胞诞生（解码?发现）

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覃重军研究小组(左二)正在用脉冲场凝胶电泳分析人工酵母菌株的验证图。

杨正兴照片

最近，覃重军研究团队、中国科学院分子植物科学创新卓越中心/植物生理生态研究所合成生物学重点实验室及其合作者经过四年的努力，在世界范围内首次创造了单染色体真核细胞，这是合成生物学的一个里程碑式的突破。

这一成果于北京时间8月2日在国际知名学术期刊《自然》上发表。

敢于猜测是否所有的遗传物质都可以装载一条线性染色体

人类能创造生命吗？2010年，美国科学家科莱特？文特尔和他的研究小组在《科学》杂志上报道说，世界上第一个“人工生命”——含有支原体的原核生物，其染色体序列与天然的几乎相同——引起了轰动。

这一次，由覃重军领导的研究小组完成了酿酒酵母16条天然染色体的人工创造，使之成为一条具有完整功能的染色体。这项工作表明，人工干预可以简化复杂的自然生命系统，人工打破自然生命的界限，甚至可以人工创造出自然界中不存在的全新生命。

在自然界漫长的进化过程中，不同的生物逐渐形成了自己独特的基因组，包括相对稳定的dna序列和固定的染色体数目。染色体携带着生物体生长和繁殖的遗传信息。生物学教科书将自然界存在的生物分为原核生物和真核生物。有裸染色体和无核膜的原核生物通常含有一条环状结构的染色体，而有核膜的真核生物通常含有多条线形结构的染色体。

“真核生物的基因组分散在多条染色体上，染色体的数量因物种而异。例如，人类有23对染色体，老鼠有20对染色体，果蝇只有4对染色体。这些差异是如何造成的？染色体数目与生物功能相关吗？多条染色体与一条染色体相比有什么优势？”覃重军说，“我想，你能打破原核生物和真核生物之间的界限，然后人工创造一种具有正常功能的单染色体生物吗？"

因此，研究人员覃重军大胆假设，真核生物可以像原核生物一样，用线性染色体装载所有遗传物质，完成正常细胞功能。

在基因编辑技术的帮助下，15轮融合创造了一个单染色体酵母菌株

在做了大胆的猜测后，覃重军开始带领团队进行一系列实验。他们决定用酿酒酵母作为实验材料。

覃重军说:“酿酒酵母是具有16条染色体的单细胞真核生物，是典型的多染色体真核生物。”而且，它是分子生物学基础研究的模型材料，已经被全世界的科学家研究了半个世纪，非常经典。此外，与大多数真核生物相比，酵母的研究背景更清晰，操作更简单，使我们的工作相对简单。”

此外，公布的结果显示，截至2017年3月，酿酒酵母的16条染色体中有6条已经人工合成。

覃重军说:“在此基础上，我加强了上述假设。我能向前迈出一步，重新排列整个酿酒酵母的染色体吗？”随后，他和薛晓丽副研究员“工程化、精确化设计”了定制人工单染色体酵母的指导原则和理性分析、实验设计、工程推广的总体方案。2013年，酵母染色体融合正式启动。

那么，如何实现两条染色体的融合呢？

覃重军说:“一条完整的真核线性染色体通常包含一个用于染色体分离的着丝粒和两个用于保护染色体末端的端粒。为了实现两条染色体的融合，有必要去除两条染色体的端粒并将它们相互连接起来。同时，必须除去两条染色体之一的着丝粒，以确保细胞分裂期间染色体的正常分离。”

覃重军介绍说，在这个过程中，一个关键点是两个端粒和一个着丝粒在连接时必须同时删除，否则会不稳定并立即断裂。crispr-cas9编辑技术帮助研究团队很好地完成这项工作。“它可以连接两条染色体并非常有效地重组，这意味着它可以同时被切割和补充。”覃重军说。

此外，染色体融合的序列是随机的。在进行染色体融合之前，研究小组进行了一系列验证实验。结果表明，8对染色体的随机融合是成功的，最终获得的菌株与野生酵母菌株生长一样强。

接下来，使用相同的染色体融合方法，研究小组进行了15轮染色体融合，最终成功地创建了只有一条线性染色体的酵母菌株sy14。

人工修饰的酵母细胞非常稳定，没有明显的生长缺陷

成功建立sy14菌株后，秦团队进一步与合成生物学重点实验室研究组、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周研究组、武汉基因信息有限公司、军事医学科学院赵志虎研究员等开展了合作。，并深入鉴定了sy14的代谢、生理和生殖功能及其染色体三维结构。

结果表明，单染色体酵母表现出与野生型酵母几乎相同的转录组和表型谱，但有性生殖后代的数量随着减数分裂而减少。此外，染色体融合后最明显的变化是染色体的三维结构。

“尽管融合显著改变了三维染色体结构，除了删除了一些不必要的基因，新菌株所含的遗传物质与普通酿酒酵母相同。”覃重军说:“已经证明，人工修饰的酵母细胞出人意料地健壮，并且在不同的培养条件下没有显示出主要的生长缺陷。然而，融合染色体菌株表现出很小的适应性限制和有性生殖缺陷，因此它们可能很快被天然菌株消除。这些新发现也将有助于解释拥有更多染色体的优势。”

中国科学院院士、中国科学院植物生理生态研究所分子植物科学卓越创新中心主任韩冰说，以全新的简化形式人工转化天然复杂的酵母染色体，是继原核细菌“人工生命”之后的重大突破，为人类研究生命本质开辟了新的方向。

保罗，中国自然研究机构主任？埃文斯说，这些酵母菌株也可以成为研究染色体生物学基本概念的强大资源，包括染色体复制、重组和分离，这些长期以来一直是生物学中非常重要的课题。

值得一提的是，酿酒酵母通常是研究染色体异常的重要模型，其三分之一的基因与拥有23对染色体的人类基因同源。秦团队创造的单线性染色体酵母可为今后许多研究课题提供模型。同时，它也可以为研究人类端粒功能和细胞衰老提供一个模型。

覃重军说:“端粒是线形染色体末端的保护结构，而人类的过早衰老与染色体的端粒长度直接相关。”随着细胞分裂次数的增加，端粒的长度逐渐缩短。当端粒不能变短时，细胞就会死亡。此外，端粒缩短还与许多疾病有关，包括肿瘤的形成。”

《人民日报》(2018年8月3日，第12版)

来源：搜狐微门户